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23. September 2017

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Heimische Forscher entdecken Schutzmechanismus gegen Krebs

Heimische Forscher entdecken Schutzmechanismus gegen Krebs(C) www.i-med.ac.at

Ein Innsbrucker Team hat einen Weg zur Aktivierung eines körpereigenen Schutzmechanismus gegen die Entstehung von Tumorzellen gefunden.

Bereits seit vielen Jahren ist bekannt, dass der Transkriptionsfaktor p53 bei mehr als der Hälfte aller Tumorpatienten durch Mutation inaktiviert ist, was seine kritische Rolle bei der Vermeidung von Krebs untermauert. In gesunden Zellen fungiert p53 als eine Art Bremse, die Zellen vor unkontrolliertem Wachstum nach defekter Zellteilung oder nach DNA Schädigung schützt. Im Visier des Forschungsteams um Andreas Villunger, Leiter der Sektion für Entwicklungsimmunologie am Innsbrucker Biozentrum, stehen deshalb auch jene Mechanismen, die zur Aktivierung des wichtigsten Tumorsuppressors nach fehlerhafter Zytokinese führen.

Fehler in der Zellteilung
Fehler im Prozess der Zellteilung (Zytokinese) können zur Verdopplung des Genoms und damit zur Entstehung von Zellen mit vierfachem Chromosomensatz führen. Dieser „tetraploide“ kann zu einem „aneuploiden“ Zustand (ungleiche Chromosomen-Verteilung) führen – ein Merkmal vieler Tumorzellen, verbunden mit oft schlechter Prognose und für das Team um Villunger zugleich potentielle Angriffsfläche für neue Krebstherapien. In einer aktuellen Forschungsarbeit beleuchten die Forscher einen neuen Aktivierungsmechanismus des Tumorsuppressors p53 nach fehlerhafter Zytokinese.
Die Zellteilung ist ein eng regulierter Prozess. In der Regel erfolgt die Abschnürung und Teilung einer Mutter- in zwei Tochterzellen nach erfolgreicher Verdoppelung des Genoms mit höchster Präzision. Läuft dies nicht korrekt oder ungenau ab, wird dieser Prozess abgerochen und es entsteht eine Zelle mit vier Chromosomensätzen (Tetraploidie).

Aktivierung durch Multiproteinkomplex
In der aktuellen, soeben im renommierten Journal Genes & Development veröffentlichten Forschungsarbeit nahm das Team mit Erstautor Luca Fava den Prozess der p53 Aktivierung in tetraploiden Zellen unter die Lupe und beleuchtete die bislang unerforschten Mechanismen, die nach DNA-Verdoppelung und fehlerhafter Zytokinese zur p53-Aktivierung führen. Im Fokus stand ein als PIDDosom bekannter Multiproteinkomplex, bestehend aus den Proteasen PIDD1, RAIDD und Caspase-2. Mittels biochemischer als auch zellbiologischer Verfahren und mit Unterstützung weiterer Forschungsgruppen am Standort wie auch des Biozentrums in Basel gelang es erstmals nachzuweisen, dass das eiweißspaltende Enzym Caspase-2 das onkogene Substrat MDM2 spaltet und somit dessen Funktion als Negativregulator von p53 aushebelt.
„Das Protein p53 wird auf diese Weise stabilisiert und kann dadurch selektiv seine wachstumshemmende Wirkung entfalten“, erklärt Erstautor Luca Fava, der nach fünfjähriger Forschungsarbeit im Labor von Villunger nun mit einem „Eine-Million-Dollar-Grant“ der Armenise Harvard Foundation nach Italien zurückkehrt, um in Trient am Zentrum für Integrative Biologie (CIBIO) sein eigenes Labor aufzubauen.

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red/cc, Economy Ausgabe Webartikel, 02.03.2017