Ein Inns­bru­cker Team hat einen Weg zur Akti­vie­rung eines kör­per­ei­ge­nen Schutz­me­cha­nis­mus gegen die Ent­ste­hung von Tumor­zel­len gefunden.

Bereits seit vie­len Jah­ren ist bekannt, dass der Tran­skrip­ti­ons­fak­tor p53 bei mehr als der Hälfte aller Tumor­pa­ti­en­ten durch Muta­tion inak­ti­viert ist, was seine kri­ti­sche Rolle bei der Ver­mei­dung von Krebs unter­mau­ert. In gesun­den Zel­len fun­giert p53 als eine Art Bremse, die Zel­len vor unkon­trol­lier­tem Wachs­tum nach defek­ter Zell­tei­lung oder nach DNA Schä­di­gung schützt. Im Visier des For­schungs­teams um Andreas Vil­lun­ger, Lei­ter der Sek­tion für Ent­wick­lungs­im­mu­no­lo­gie am Inns­bru­cker Bio­zen­trum, ste­hen des­halb auch jene Mecha­nis­men, die zur Akti­vie­rung des wich­tigs­ten Tumor­sup­pres­sors nach feh­ler­haf­ter Zyto­ki­nese führen.

Feh­ler in der Zellteilung
Feh­ler im Pro­zess der Zell­tei­lung (Zyto­ki­nese) kön­nen zur Ver­dopp­lung des Genoms und damit zur Ent­ste­hung von Zel­len mit vier­fa­chem Chro­mo­so­men­satz füh­ren. Die­ser „tetra­plo­ide“ kann zu einem „aneu­plo­iden“ Zustand (unglei­che Chro­mo­so­men-Ver­tei­lung) füh­ren – ein Merk­mal vie­ler Tumor­zel­len, ver­bun­den mit oft schlech­ter Pro­gnose und für das Team um Vil­lun­ger zugleich poten­ti­elle Angriffs­flä­che für neue Krebs­the­ra­pien. In einer aktu­el­len For­schungs­ar­beit beleuch­ten die For­scher einen neuen Akti­vie­rungs­me­cha­nis­mus des Tumor­sup­pres­sors p53 nach feh­ler­haf­ter Zytokinese.
Die Zell­tei­lung ist ein eng regu­lier­ter Pro­zess. In der Regel erfolgt die Abschnü­rung und Tei­lung einer Mut­ter- in zwei Toch­ter­zel­len nach erfolg­rei­cher Ver­dop­pe­lung des Genoms mit höchs­ter Prä­zi­sion. Läuft dies nicht kor­rekt oder unge­nau ab, wird die­ser Pro­zess abge­ro­chen und es ent­steht eine Zelle mit vier Chro­mo­so­men­sät­zen (Tetra­plo­idie).

Akti­vie­rung durch Multiproteinkomplex
In der aktu­el­len, soeben im renom­mier­ten Jour­nal Genes & Deve­lo­p­ment ver­öf­fent­lich­ten For­schungs­ar­beit nahm das Team mit Erst­au­tor Luca Fava den Pro­zess der p53 Akti­vie­rung in tetra­plo­iden Zel­len unter die Lupe und beleuch­tete die bis­lang uner­forsch­ten Mecha­nis­men, die nach DNA-Ver­dop­pe­lung und feh­ler­haf­ter Zyto­ki­nese zur p53-Akti­vie­rung füh­ren. Im Fokus stand ein als PID­Do­som bekann­ter Mul­ti­pro­te­in­kom­plex, bestehend aus den Pro­tea­sen PIDD1, RAIDD und Caspase‑2. Mit­tels bio­che­mi­scher als auch zell­bio­lo­gi­scher Ver­fah­ren und mit Unter­stüt­zung wei­te­rer For­schungs­grup­pen am Stand­ort wie auch des Bio­zen­trums in Basel gelang es erst­mals nach­zu­wei­sen, dass das eiweiß­spal­tende Enzym Caspase‑2 das onko­gene Sub­strat MDM2 spal­tet und somit des­sen Funk­tion als Nega­tiv­re­gu­la­tor von p53 aushebelt.
„Das Pro­tein p53 wird auf diese Weise sta­bi­li­siert und kann dadurch selek­tiv seine wachs­tums­hem­mende Wir­kung ent­fal­ten“, erklärt Erst­au­tor Luca Fava, der nach fünf­jäh­ri­ger For­schungs­ar­beit im Labor von Vil­lun­ger nun mit einem „Eine-Mil­lion-Dol­lar-Grant“ der Arme­nise Har­vard Foun­da­tion nach Ita­lien zurück­kehrt, um in Tri­ent am Zen­trum für Inte­gra­tive Bio­lo­gie (CIBIO) sein eige­nes Labor aufzubauen.