Sichere Vorhersagen zu Coronaviren
Med Uni Innsbruck entwickelt neues Modell für sichere Analysen von Coronaviren. Im Fokus des Forscherteams rund um Dorothee van Laer steht Prognose von Resistenzen gegen antivirale Medikamente mit breiten Anwendungsformen.
Das Coronamedikament Paxlovid wird bereits zur Behandlung von Hochrisikopatienten eingesetzt. Nun entwickeln ForscherInnen rund um die renommierte Wissenschaftlerin Dorothee von Laer und ihrem Doktoranden Emmanuel Heilmann am Institut für Virologie der Medizinischen Universität Innsbruck am Beispiel von Paxlovid ein neues Modell, das unter sicheren Bedingungen die Prognose von Resistenzen gegen antivirale Medikamente erlauben soll.
Krankheitserreger werden früher oder später gegen Medikamente resistent und dieses Problem ist WissenschafterInnen global bekannt. Die Virologen der Med Uni Innsbruck haben nun ein ungefährliches und einfach umsetzbares Modell entwickelt, das die Vorhersage solcher Virusresistenzen erlauben soll. Dabei sollen Mutationen identifiziert werden, welche künftig die Wirksamkeit von Nirmatrelvir beeinträchtigen könnten. Dieser Wirkstoff ist Hauptbestandteil des Medikaments Paxlovid, das zur Behandlung von Coronainfektionen bei Hochrisikopatienten eingesetzt wird.
Modell nutzt vergleichsweise harmloses Ersatzvirus
Grundsätzlich ist die Forschungsarbeit mit Viren nicht ungefährlich. „Selbst im Hochsicherheitslabor wäre es aus ethischen und sicherheitstechnischen Gründen bedenklich, so genannte Gain-of-Function-Experimente durchzuführen. Wenn man einem Organismus etwas Neues beibringt (Anm. gain of function), in unserem Fall eine Resistenz, dann existieren folglich Viren, die resistent sind“, erläutert Emmanuel Heilmann. „Es ist zwar unwahrscheinlich, aber es besteht das Risiko, dass diese neuen, gefährlichen Viren aus dem Labor auskommen könnten“, so Heilmann zum Projekthintergrund.
Im Zuge seiner Doktorarbeit erarbeitete Heilmann ein System, um die Resistenzentwicklung gegen Proteasehemmer wie Paxlovid mithilfe des sicheren, therapeutischen Vesikulären Stomatitis Virus (VSV) zu beobachten : Er baute die Protease von Sars-Cov‑2 in VSV ein. Mit dem neu entstandenen, harmlosen Ersatzvirus können die ForscherInnen in der Zellkultur nun verschiedene Szenarien der Virusentwicklung bei Paxlovid-Verabreichung untersuchen.
Paxlovid kann bis zu 90 Prozent der Krankenhauseinweisungen verhindern
Eine Protease ist ein Enzym, das Proteine spaltet. Im Fall von SARS-CoV‑2 ist die Protease ein wichtiger Virusbestandteil, der es den Erregern erst ermöglicht, sich zu vermehren. „Wenn man die Protease hemmt, funktioniert das Virus nicht mehr. Das gilt für HIV, Hepatitis C und auch für Coronaviren“, erklärt Institutsleiterin von Laer. Dem Innsbrucker Team ist es gelungen, eine ganze Reihe von Mutationen zu identifizieren, die künftig zu Resistenzen führen könnten. Laut von Laer sei dies in absehbarer Zeit jedoch unwahrscheinlich.
„Paxlovid ist ein sehr wirksames Mittel, das 90 Prozent der Krankenhauseinweisungen verhindern kann. Es wird nur HochrisikopatientInnen verabreicht und nur für die Dauer von in der Regel fünf Tagen. Wichtig ist aber, dass es sofort bei den ersten Beschwerden einer Coronainfektion gegeben wird”, betont die Virologin. Über das Innsbrucker Projekt berichtete bereits das international renommierte Fachjournal Science Translational Medicine.
Vorhersage-Modelle von Resistenzen sind mehrfach von großem Nutzen
Modelle zur Vorhersage von Resistenzen sind mehrfach von großem Nutzen. Die Ergebnisse des Mutationsmodells können mit globalen Virus-Datenbanken abgeglichen werden, ob die im Labor festgestellte Mutation bereits irgendwo real auf der Welt kursiert oder nicht. Das System kann klinisch genutzt werden, um die Wirksamkeit vorhandener Proteasehemmer zu testen und das geeignete Medikament für die jeweiligen PatientInnen auszuwählen. Zudem dienen Resistenz-Vorhersagemodelle auch den Pharmaunternehmen beim Design neuer Wirkstoffe, um bereits bekannten Resistenzproblemen auszuweichen.
„Ein Modell wie dieses, mit dem man unter relativ sicheren Bedingungen Resistenzuntersuchungen machen kann, gab es zum Coronavirus bisher noch nicht“, sagt von Laer. Neben der einfachen Handhabung seien dessen breite Anwendungsmöglichkeiten ein großer Vorteil. „Es ist im Prinzip für alle Medikamente verwendbar, die gegen virale Proteasen eingesetzt werden, um Resistenzen zu identifizieren und neue Mutationen zu finden“, ergänzt Dorothee van Laer. Kollege Emmanuel Heilmann möchte das Prinzip künftig etwa auch auf MERS und Medikamente gegen die MERS-Protease anwenden.