Spe­zi­el­les Pro­tein in Groß­hirn­rinde und Hip­po­cam­pus ent­schei­det über Intel­li­genz und neu­ro­lo­gi­sche Erkran­kun­gen. For­scher der Med Uni Inns­bruck erkun­de­ten nun erst­mals genaue Eigen­schaf­ten und Folgewirkungen. 

Die kogni­tive Leis­tung eines Men­schen spielt sich in Groß­hirn­rinde und Hip­po­cam­pus ab. Spe­zi­elle Ner­ven­zel­len in die­sen Hirn­re­gio­nen ent­hal­ten das Pro­tein SATB2. Fehlt es, ver­än­dert sich der Auf­bau der 3D-Struk­tur der Erb­infor­ma­tion und damit die Denk­fä­hig­keit. For­sche­rIn­nen des Insti­tuts für Neu­ro­wis­sen­schaf­ten an der Med Uni Inns­bruck ist es nun gelun­gen, die 3D-Struk­tur der DNA mit und ohne SATB2 dar­zu­stel­len und damit eine neue Erklä­rung für gene­ti­sches Risiko für psych­ia­tri­sche Erkran­kun­gen anzubieten.

Demenz oder Schi­zo­phre­nie beein­träch­tigt kogni­tive Pro­zesse des Gehirns
Bei vie­len neu­ro­psych­ia­tri­schen Erkran­kun­gen, wie etwa Demenz oder auch Schi­zo­phre­nie, sind die kogni­ti­ven Pro­zesse und damit die Lern- und Gedächt­nis­leis­tung des Gehirns beein­träch­tigt. Das Team des Insti­tuts für Neu­ro­wis­sen­schaf­ten forscht seit vie­len Jah­ren zur Rolle die­ses Pro­te­ins und nun ist in Zusam­men­ar­beit mit iri­schen und New Yor­ker Kol­le­gen der Nach­weis gelun­gen, dass das Vor­han­den­sein von SATB2 im Zell­kern bestimm­ter Neu­ro­nen der Groß­hirn­rinde den spe­zi­fi­schen 3D-Auf­bau der DNA die­ser Ner­ven­zel­len grund­le­gend beein­flusst und orga­ni­siert. Fehlt das Pro­tein, gerät die für kogni­tive Leis­tun­gen not­wen­dige Ord­nung in der Erb­sub­stanz durcheinander. 

Die auf­ge­rollte DNA in jeder ein­zel­nen Zelle ist zwei Meter lang, der Zell­kern aber nur bis zu 20 Mikro­me­ter im Durch­mes­ser. Um in den Zell­kern zu pas­sen, muss daher die Erb­infor­ma­tion in eine kom­plexe Struk­tur gefal­tet wer­den. Die genaue Anord­nung der DNA ist für jeden Zell­typ ver­schie­den, sodass jedes für die Funk­tion der Zelle wich­tige Gen genau posi­tio­niert ist und ange­schal­tet wer­den kann, wann immer es von der Zelle gebraucht wird. „SATB2 bin­det an die DNA und hat somit direk­ten Ein­fluss auf die Gen­ak­ti­vi­tät“, erklärt Nico Wahl vom Forschungsteam. 

Soge­nann­ter Genome Orga­ni­zer diri­giert spe­zi­fi­schen 3D-Auf­bau der DNA-Struktur
In einer lang­jäh­ri­gen Arbeit konn­ten die Wis­sen­schaf­ter zei­gen, dass das SATB2-Pro­tein als soge­nann­ter Genome Orga­ni­zer den spe­zi­fi­schen 3D-Auf­bau der DNA-Struk­tur diri­giert und direk­ten Ein­fluss auf die Akti­vi­tät von Hun­der­ten für die Intel­li­genz ver­ant­wort­li­cher Gene hat. „Diese für die Kogni­tion rele­van­ten Gene sind über das gesamte Genom ver­teilt, müs­sen beim Den­ken aber häu­fig gemein­sam abge­le­sen und gemein­sam regu­liert wer­den“, erklärt Georg Dechant, Direk­tor des Insti­tuts für Neu­ro­wis­sen­schaf­ten an der Med Uni Innsbruck.

In einem extrem auf­wän­di­gen Pro­jekt konnte das For­scher-Team zei­gen, dass die 3D-Anord­nung der für die Intel­li­genz wich­ti­gen Gene ver­än­dert wird, wenn das SATB2-Gen ent­fernt wird. „Die­ses Gen ist kogni­tiv von enor­mer Bedeu­tung. Bei einer Muta­tion sinkt der Intel­li­genz­quo­ti­ent auf weni­ger als 40“, betont Galina Apos­to­lova, ebenso Mit­glied im Team. Den For­sche­rIn­nen ist ins­be­son­dere der Nach­weis gelun­gen, dass SATB2 die 3D-Struk­tur von DNA-Risiko-Loci ver­än­dert, also jener Gen­re­gio­nen, deren Sequenz mit dem Risiko für neu­ro­psych­ia­tri­schen Erkran­kun­gen in Ver­bin­dung gebracht wird. 

Ein über­ra­schen­der Effekt nach Über­tra­gung Tier­mo­dell auf huma­nes Modell
„Es war eine Über­ra­schung, dass SATB2 spe­zi­fisch diese Risiko-Loci beein­flusst. Wir ver­mu­ten daher, dass neu­ro­psych­ia­tri­sche Erkran­kun­gen durch die unge­eig­nete 3D-Struk­tur der DNA ver­stärkt oder ver­ur­sacht wer­den“, inter­pre­tiert Dechant das Ergeb­nis. Für den Insti­tuts­di­rek­tor ist die Publi­ka­tion ein wei­te­rer Bei­trag zu einem Per­spek­ti­ven­wech­sel, der sich der­zeit in der psych­ia­tri­schen Wirk­stoff­for­schung voll­ziehe. Dabei rücke der Zell­kern als Angriffs­punkt für medi­ka­men­töse The­ra­pien zuneh­mend in den Fokus. „Ich bin über­zeugt, dass wir künf­tig nicht mehr nur auf Neu­ro­trans­mit­ter und Syn­ap­sen schauen wer­den“, so Dechant. 

Für die Unter­su­chun­gen in der aktu­el­len Publi­ka­tion haben die Wis­sen­schaf­ter enorme Daten­sätze (Anm. vier Tera­byte Roh­da­ten aus Next Gene­ra­tion Sequen­cing) aus einem Tier­mo­dell gewon­nen, aus­ge­wer­tet und auf ein huma­nes Modell über­tra­gen. „SATB2 von Mensch und Maus ist nahezu ident und unter­schei­det sich ledig­lich in drei Ami­no­säu­ren. Da sich Ner­ven­zel­len nicht repli­zie­ren las­sen, ist es bis­her fast unmög­lich, mit leben­den huma­nen Ner­ven­zel­len zu for­schen“, skiz­ziert Nico Wahl die Pro­ble­ma­tik. Wäh­rend eines For­schungs­auf­ent­halts an der Icahn School of Medi­cine at Mount Sinai in New York hat er sich die erfor­der­li­chen mole­ku­lar­bio­lo­gi­schen Metho­den der funk­tio­nel­len Geno­mik, ins­be­son­dere das in situ Hi‑C, ange­eig­net und diese dann in Inns­bruck etabliert. 

Die auf­wän­di­gen bio­in­for­ma­ti­schen Ana­ly­sen der Daten­sätze konn­ten die For­sche­rIn­nen dank der Teil­nahme der Medi­zi­ni­schen Uni­ver­si­tät Inns­bruck an der Groß­re­chen­an­lage des Vienna Sci­en­ti­fic Clus­ter durch­füh­ren. Das Pro­jekt wurde vom For­schungs­för­de­rungs­fonds FWF unterstützt.